FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN.
FORMULA:  Cada Tableta contiene:
Maleato de Enalapril...................................... 5 mg ,  10 mg  y  20 mg.
Excipiente c b p .............................................1 tableta
 

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
En el tratamiento de la hipertensión esencial de cualquier grado y de la hipertensión renovascular.  Puede emplearse solo, como tratamiento inicial, ó asociado con otros agentes antihipertensivos, especialmente con diuréticos.
El Maleato de Enalapril también está indicado en el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardíaca.
 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:
Farmacocinética:
El Enalapril como Maleato, se absorbe bien después de su administración oral, y se hidroliza ampliamente en el hígado quedando como enalaprilato que es su forma bioactiva, sin metabolizarse más alla de este paso.  Se absorbe intacto alcanzando concentraciones máximas alrededor de la hora y desapareciendo del torrente sanguíneo 4 horas depués de su administración.  Su biodisponibilidad no se afecta con los alimentos.  En cambio, el enalaprilato alcanza concentraciones séricas máximas después de 4 horas y su perfil polifásico con una prolongada fase terminal, es detectable después de 96 horas.
Su vida media terminal es de aproximadamente 35 horas, muy probablemente debido a su unión con la ECA, aun cuando no se une ampliamente a las proteínas (menos del 60%).
La excreción de ambos, Enalapril y Enalaprilato, es principalmente por vía renal.   Las  concentraciones séricas del estado de equilibrio del Enalaprilato se alcanzan con la cuarta dosis diaria de Enalapril, sin acumulación posterior.   La vida media de acumulación efectiva luego de dosis múltiples es de 11 horas.

En pacientes con daño renal severo, se observan concentraciones máximas aumentadas  y retardadas.   Se produce acumulación de Enalaprilato cuando los índices de filtración glomerular son menores de 20 a 30 ml/min.
La principal acción del Enalapril es la inhibición de la ECA.  La renina es una enzima liberada de las células del aparato yuxtaglomerular del riñón en respuesta a cualquier mecanismo que disminuya la perfusión renal.   El angiotensinógeno producido en el hígado es transformado por la renina en angiotensina I que, a su vez, es transformada en angiotensina II por la ECA.
La angiotensina II estimula la liberación de aldosterona y su acción sobre las células tubulares renales promueve la reabsorción de sodio por el riñón.   La angiotensina II también es un vasoconstrictor directo, al estimular la actividad de las quinasas que aumentan la degradación de la bradiquinina, cuyas propiedades vasodilatadoras son bloqueadas. Así los efectos globales de la activación del sistema renina-angiotensina son expansión del líquido extacelular, por el incremento de la retención de sodio y la elevación de la presión sanguínea resultante de la vasoconstricción periférica.
El Enalapril para poder ejercer su acción, debe transformarse en ácido enalaprílico, el cual se une a la ECA impidiendo su acción y resultando el bloqueo de la conversión de la angiotensina I en II con bloqueo también de la reabsorción renal de sodio y vasodilatación periférica.

Farmacodinamia:
En pacientes hipertensos, el Maleato de Enalapril disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.
Los síntomas de hipotensión postural son poco frecuentes.  En algunos pacientes, la reducción óptima  de la presión puede requerir varias semanas de tratamiento.  La interrupción brusca del tratamiento no se ha asociado con un aumento rápido de la presión.
La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro horas depués de la administración de una dosis de Enalapril por vía oral.   Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de la primera hora, y la disminución máxima de la presión ocurrió  4 a 6 horas después de la administración .  La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero a las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han matenido durante 24 horas por lo menos.
La administración de Maleato de Enalapril por tiempo prolongado a pacientes con hipertensión esencial e insuficiencia renal puede ir acompañada de una mejoría  de la función renal, manifestada por un aumento del índice de filtración glomerular.
En estudios clínicos a corto plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con afección renal, se observaron disminuciones de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteínas totales tras la administración de Enalapril. Cuando se administra Maleato de Enalapril asociado a un diurético tiacídico, sus efectos antihipertensivos son por lo menos aditivos, puede reducir o evitar el desarrollo de la hipopotasemia inducida por tiazidas.
El tratamiento con Enalapril no suele tener efectos adversos sobre las concentraciones plasmáticas de ácido úrico.
El tratamiento con Maleato de Enalapril ha tenido efectos favorables sobre las fracciones lipoproteínicas del plasma y efecto favorable ó nulo sobre las concentraciones de colesterol total.
En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con digital y diuréticos, el tratamiento con Enalapril se asoció con disminuciones de la resistencia periférica y de la presión arterial.  El gasto cardiaco aumentó, mientras que la frecuencia  (que suele estar elevada en la insuficiencia cardíaca) disminuyó.   También descendió la presión capilar pulmonar en cuña.   Mejoraron la tolerancia al esfuerzo y la intensidad de la insuficiencia cardíaca.   Todos estos efectos se mantuvieron durante el tratamiento prolongado.
En pacientes con insuficiencia cardíaca leve ó moderada el Enalapril retardó la progresión de la dilatación/hipertrofia y de la insuficiencia cardíaca, como demostraron la disminución de los volumenes ventriculares izquierdos al final de la diástole y de la sístole y la mejoría de la fracción de eyección.   Los datos clínicos muestran que el Enalapril redujo la frecuencia de arritmias ventriculares en pacientes con insuficiencia cardíaca, aunque se desconocen los mecanismos subyacentes y la importancia clínica de ese efecto.
 

CONTRAINDICACIONES.
Pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula ó con antecedentes de edema angioneurótico relacionado con la administración  de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina.
Embarazo, lactancia.  Casos de estenosis renal bilateral, estenosis de arteria renal en riñón único, insuficiencia renal grave y en hipotensión arterial sistémica.  Su administración a pacientes con renina muy elevada puede producir una importante respuesta hipotensiva  con oliguria y/o azotemia.  No debe emplearse en asociación con diuréticos ahorradores de potasio por el riesgo de provocar hiperkalemia.  Debe emplearse con precaución en pacientes con daño hepático ó renal.
 

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.
Empleo durante el Embarazo:  No se recomienda usar RALSER durante el embarazo.  Si se detecta éste durante el tratamiento con Enalapril, se debe suspender lo más pronto posible su administración, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la madre.
Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre.   El uso de inhibidores de la ECA durante ese período se ha asociado con transtornos  fetales y neonatales como hipotensión, insuficiencia renal. hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal.
Ha habido casos de oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar.   Si se usa Enalapril, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron Enalapril durante el embarazo, para detectar hipotensión, oligura ó hiperpotasemia.  El Enalapril  que pasa a través de la placenta, ha sido extraído de la sangre del recién nacido por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico, y teóricamente también se puede extraer por exanguinotransfusión.
Lactancia:  El Enalapril y el Enalaprilato son excretados en la leche materna en muy pequeñas cantidades.   Se debe tener precaución si se administra a una madre lactante.   El empleo de Enalapril en niños no se ha valorado suficientemente.
 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS.
El Enalapril a dosis terapéuticas, ha sido bien tolerado en la mayoría de los pacientes y las reacciones adversas han sido raras.   Las más frecuentes, cuando se presentan, han sido cefalea, vértigo, fatiga, diarrea, náusea, rash, tos e hipotensión.   Muchas veces han sido transitorias y no han hecho necesaria la suspensión del medicamento.
Sin embargo, se han presentado casos aislados de hipersensibilidad individual con edema angioneurótico de la cara, la lengua y la glotis acompañado de disnea intensa. En tales casos, debe suspenderse el medicamento y aplicar de inmediato las medidas médicas apropiadas.
Otros efectos colaterales que se han observado en muy raros casos, durante estudios clínicos controlados son: Infarto del miocardio ó accidente cerebrovascular como resultado de una hipotensión excesiva en pacientres de alto riesgo, dolor en el pecho, palpitaciones, transtornos del ritmo cardiaco, angina de pecho, pancreatitis, hepatitis hepatocelular ó colestática, ictericia, dolor abdominal, vómito, dispepsia, estreñimiento, anorexia, depresión, somnolencia, insomnio, parestesias, broncoespasmo, disnea, rinorrea, dolor de garganta y ronquera, diaforesis, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, prurito, urticaria, alopecia, rubefacción y visión borrosa.  También puede haber erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.
 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO.
No deberá usarse con diuréticos ahorradores de potasio porque puede presentarse hiperkalemia, ya que los inhibidores de la ECA producen por sí mismos un ahorro de potasio.  En unión con medicamentos antiinflamatorios no esteroides, puede  presentarse daño renal, principalmente en personas de edad avanzada que, generalmente, tienen alguna afección renal y por lo tanto puede presentarse retención urinaria.
En pacientes que utilizan inhibidores de la ECA con diuréticos, se aconseja vigilar los electrólitos y el potasio sérico.
El efecto antihipertensivo del Enalapril se potencializa cuando se emplea al mismo tiempo con otro agente hipertensivo como propanolol, timolol, *-metildopa, etc., ó con hidroclorotiazida.
Como sucede con otros medicamentos que aumentan la eliminación de sodio, el Enalapril puede disminuir la depuración de litio.  Por lo tanto, si se administran al mismo tiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en el suero.
 

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO.
Se han observado aumento de la urea sanguínea y de la creatinina sérica, que cesaron al interrumpir la administración del Enalapril.  Estos aumentos son más probables en los casos de estenosis bilateral de las arterias renales,  especialmente en pacientes con insuficiencia renal.  Algunos pacientes sin indicio de deterioro renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sanguínea  y la creatinina sérica al administrarles Maleato de Enalapril asociado con un diurético.
En unos cuantos pacientes se han observado disminuciones de la hemoglobina, el hematócrito, las plaquetas y el número de leucocitos y aumento de las enzimas hepáticas, pero no se ha encontrado una relación causal entre estas alteraciones y el Maleato de Enalapril.
 

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD.
El Enalapril tiene una escasa toxicidad aguda.  Su DL50 en ratones y ratas es de 2000 mg/kg aproximadamente.  En la administración de 10, 30 y 90 mg/kg/día por periodos de hasta 1 año a ratas, se observó ligera disminución del promedio de aumento de peso corporal.   El nitrógeno uréico del suero aumentó en las ratas que recibieron 30 ó 90 mg/kg/día, pero no se observaron cambios histológicos relacionados con el medicamento en los riñones.   Se ha comprobado que la administración complementaria de solución salina puede disminuir la toxicidad del Enalapril y atenuar su efecto hipotensor.
El Enalapril no produjo lesiones renales en ratas que recibieron 90 mg/kg/día durante 2 años, ni cambios atribuibles al medicamento en perros ( que son más sensibles a sus efectos) que recibieron 15 mg/kg/día durante 1 año.  Esto demuestra que el Enalapril tiene un adecuado margen de seguridad.
Administrado a ratas embarazadas hasta 1,200 mg/kg/día (2000 veces más que la dosificación máxima en seres humanos)  desde el día 6 hasta el día 17 de gestación, no se halló ningún signo de letalidad embrionaria ni de teratogenicidad.  Tampoco se mostró teratogénico en conejas que recibieron hasta 30 mg/kg/día desde el día 6 hasta el día 18 de gestación, pero a esta dosificación (50 veces mayor que la máxima empleada en seres humanos) sí produjo toxicidad materna y fetal.
Las dosificaciones de 3 y 10 mg/kg/día no tuvieron efectos tóxicos ni fetales en las conejas que recibieron solución salina.
Ni el Enalapril ni el Enalaprilato (metabolito activo) fueron mutagénicos en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabólica.
No hubo ningun indicio de carcinogenicidad cuando se administró Enalapril a ratas durante 106 semanas a dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día ( 150 veces mayor que la dosificación máxima en seres humanos), y a ratones machos y hembras durante 94 semanas a dosificaciones de hasta 90 y 180 mg/kg/día, respectivamente (150 y 300 veces mayores que la máxima para seres humanos).
 

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:    Oral
La dosis se establecerá para cada paciente según cuadro clínico y criterio médico.   Como posología de orientación se aconseja comenzar con 5 ó 10 mg una vez al día hasta lograr la dosis de mantenimiento que puede ser de hasta 40 mg/día.  En los pacientes que están recibiendo algún diurético, puede iniciarse con 2.5 mg/día
 

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:  MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS).
Los datos disponibles acerca de la sobredosificación de RALSER en seres humanos son limitados.   La manifestación más notoria de dicha sobredosificación que se ha observado hasta ahora, es hipotensión arterial intensa a partir de unas 6 horas después de la ingestión de las tabletas (por el bloqueo del sistema renina-angiotesina), y estupor.   Se han encontrado concentraciones séricas de Enalaprilato 100 y 200 veces mayores que las usualmente producidas por dosis terapéuticas, tras la ingestión de 300 y 440 mg de Enalapril, respectivamente.
El tratamiento recomendado de la sobredosificación es la administración de solución salina isotónica por venoclisis.  Si la ingestión excesiva de Enalapril es reciente, provóquese el vómito.  Se puede extraer el Enalaprilato de la sangre por medio de hemodiálisis.
 

PRESENTACIONES.
  Caja con 30 tabletas de   5 mg
  Caja con 30 tabletas de 10 mg
  Caja con 30 tabletas de 20 mg
  Caja con 16 tabletas de 10 mg
  Caja con 16 tabletas de 20 mg
  Envase con 100 tabletas de 10 mg
  Envase con 500 tabletas de 10 mg
  Envase con 100 tabletas de 20 mg
  Envase con 500 tabletas de 20 mg
 

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO.
Conservese a temperatura ambiente a no más de 30*C y en lugar seco.
 

LEYENDAS DE PROTECCION.
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo y la lactancia.
Conservese en lugar fresco y seco.
 

HECHO EN MEXICO POR
SERRAL S.A. de C.V.
Adolfo Prieto 1009  03100 México,  D.F.
* Marca Registrada
Reg. Núm.: 289M97   S.S.A.
CBSS Clave:  4116