SERRALPINA COMPUESTA*

BUTILHIOSCINA/METAMIZOL
GRAGEAS





FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:
FORMULA: Cada Gragea contiene:
Butilhioscina   ..............................................    10  mg
Metamizol.....................................................  250  mg
Excipiente c b p  ..........................................      1  gragea
 

INDICACIONES TERAPEUTICAS
Dolores espasmódicos y en forma de cólico, por ejemplo de las vías biliares y de las vías urinarias eferentes, así como a cuadros espásticos a nivel de los órganos genitales femeninos, dismenorrea.
 

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA.
Actividad antiinflamatoria.
La dipirona, al igual que los otros fármacos tipo ácido acetilsalícilico, es eficaz para evitar el edema, el exudado celular y el dolor de la inflamación experimental.  El descubrimiento de que inhiben la biosíntesis de PG´s, junto con la observación de que las PG´s son mediadores importantes de la reacción inflamatoria, han aclarado bastante su mecanismo de acción.

La respuesta del dolor a la bradicinina es bloqueada por los fármacos tipo, ácido acetilsalícilico pero la respuesta vascular no es afectada.   Las PG´s no producen dolor directamente, pero potencían la acción dolorígena de la bradicinina; por lo tanto, la inhibición de la biosíntesis de PG´s a nivel de un foco inflamatorio bastaría para explicar gran parte del efecto de los fármacos tipo ácido acetilsalícilico.

Actividad antipirética y analgésica.
Los fármacos tipo ácido acetilsalícilico carecen de efecto sobre la temperatura corporal normal en las dosis que son eficaces para disminuir la fiebre.  Tampoco ejercen efecto alguno sobre el aumento de temperatura corporal producido por estimulación directa sobre los termorreceptores en el hipotálamo.  Sin embargo evitan el aumento de temperatura corporal en respuesta a pirógenos microbianos o endógenos.

La dipirona posee actividad analgésica y disminuye el dolor de todo tipo de padecimiento que se acompaña de fiebre e inflamación, así como dolores intensos causados por intervención quirúrgica, y previene el dolor en maniobras exploratorias como en ginecología, traumatología y ortopedia.  A pesar de sus efectos analgésicos rápidos y eficaces, la dipirona se emplea poco para este fin en países donde su venta está sujeta a la presentación de receta médica, ya que pueden producir reacciones tóxicas graves o mortales.

Metabolismo.
La dipirona se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal y la concentración plasmática máxima se alcanza en dos horas.  Después de llegar a la dosis terapéutica se liga en menos del 10% a las proteínas plasmáticas.  Su vida media en el plasma es de 7 a 20 horas.  El fármaco se distribuye en diversos tejidos proporcionalmente a la concentración de agua.  Alrededor del 30 - 40% del fármaco se convierte a 4-hidroxiantipirina, la cual se conjuga rápidamente y casi por completo con ácido glucorónico, quizás con ácido sulfúrico; se excreta por la orina sólo alrededor del 5% del fármaco no modificado.
 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA
La Butilhioscina es un agente antimuscarínico tiene efecto sobre las acciones de la acetilcolina en sitios receptores nicotínicos.  En la unión neuromuscular, donde los receptores son principalmente o exclusivamente nicotínicos, se requieren dosis extremadamente altas.  Sin embargo ya que la Butilhioscina es un cuaternario de amonio muestra grados variables de actividad bloqueadora nicotínica y por lo mismo tiene más posibilidades de interferir en la transmisión ganglionar o neuromuscular en la dosis de la misma magnitud que las que producen bloqueo muscarínico.

En el SNC (sistema nervioso central), la transmisión colinérgica parece ser principalmente nicotínica en la médula espinal y muscarínica y nicotínica a niveles subcorticales y corticales del encéfalo.

Como los compuestos cuaternarios atraviesan mal la barrera hematoencefálica, las drogas antimuscarínicas de este tipo muestran pocos efectos centrales.

Las uniones neuroefectoras parasimpáticas en diferentes órganos no son igualmente sensibles a los agentes antimiscarínicos, pero la relativa sensibilidad de diferentes órganos de inervación parasimpática al bloqueo con agentes atropínicos varia poco entre las drogas actualmente disponibles.

Las dosis pequeñas deprimen la secreción salival y bronquial y la sudoración.

En dosis mayores la pupila se dilata, la acomodación del ojo se inhibe y los efectos vagales sobre el corazón se bloquean con aumento de frecuencia cardíaca, también inhiben el control parasimpático de la vejiga y el tracto gastrointestinal, inhibiendo así la micción y disminuyendo el tono y la movilidad del intestino.  Dosis aún mayores se requieren para inhibir la secreción y motivilidad gástrica.  Como solamente la primera fase de la secreción gástrica está controlada por el vago, la secreción restante bajo control hormonal no está afectada y así las dosis de cualquier droga antimuscarínica que reducen el tono y la movilidad del estómago y el duodeno y deprimen la secreción gástrica también afectan invariablemente la secreción salival, la acomodación ocular y la micción. Los fármacos antimuscarínicos producen el equivalente funcional de la resección ó parálisis de los nervios colinérgicos posganglionares.

Las acciones y los efectos de los agentes antimuscarínos sólo difieren por lo general cuantitativamente de los de la atropina, que consideramos en detalle como prototipo del grupo. Las propiedades de otras drogas antimuscarínicas se mencionan en términos de sus diferencias con las de la atropina.

La evidencia reciente sugiere que subclase de receptores muscarínicos están presentes tanto en el SNC como en los órganos periféricos:Estos subtipos de receptores exhiben diferentes afinidades por ciertos antagonistas muscarínicos. Esto hace posible el desarrollo de agentes muscarínicos con acciones selectivas sobre la secreción gástrica, el ritmo cardiaco y la musculatura gastrointestinal u otra musculatura lisa. Por ejemplo, la pirenzepina, un antagonista muscarínico, parece interactuar de manera algo selectiva con los receptores colinérgicos que median la secreción gástrica, y es menos potente con los receptores muscarínicos en las aurículas, glándulas salivales y musculatura lisa gastrintestinal.

Mecanismo de acción. Los agente antimuscarínicos son antagonistas competitivos de las acciones de la ACHT y otros antagonistas muscarínicos. El antagonismo puede así vencerse aumentado suficientemente la concentración de Ach en los sitios receptores del órgano efector. Los receptores afectados son los de las estructuras periféricas que se estimulan o se inhiben con muscarína, es decir, las glándulas exocrinicas y el músculo liso y cardiaco. La respuesta a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar también se inhibe con drogas antimuscarínicas, pero menos fácilmente que las respuestas a los ésteres de colina inyectados. La diferencia puede deberse a la liberación de Ach por las terminaciones nerviosas colinérgicas tan cerca de los receptores que concentraciones muy altas del neurotrasmisor ganas acceso a los receptores en la hendidura sináptica. Además, la difusión y otros factores pueden limitar la concentración del antagonista que pueda alcanzarse en estos sitios receptores.

Sistema cardiovascular.  Corazón .  El principal efecto sobre el corazón es la alteración de la frecuencia cardíaca, la frecuencia disminuye a menudo transitoriamente, debido quizás a estimulación vagal central antes de la aparición del bloqueo colinérgico muscarínico periférico.Un efecto similar puede verse con dosis baja que no producen efectos antimuscarínicos periféricos. La disminución es rararamente marcada en 4 a 8 latidos  por minuto y en general no se produce si la inyección intravenosa es rápida. No hay cambios acompañantes de presión sanguínea o gasto cardíaco. Las dosis mayores causan taquicardia que aumenta progresivamente por bloqueo de los efectos vagales sobre el marcapasos del nodulo S- A. La frecuencia cardíaca en reposo aumenta en unos 35 a 40 latidos or minuto en hombres jovenes la máxima frecuencia cardiaca (en respuesta al ejercicio) no se altera. En la primera infancia y la vejez, incluso dosis grandes pueden no acelerar el corazón. La butilhioscina causa a menudo arritmias cardíacas, pero sin mayores síntomas cardiovasculares. Hay arritmias auriculares y disociación auriculoventricular, las primeras más comúnmente en niños que reciben pequeñas dosis que causan bradicardía, y en la segunda generalmente en adultos después de dosis pequeñas ó grandes.

Circulación. La butilhioscina en dosis clínicas contrarresta por completo la vasodilatación periférica y la abrupta caída de presión sanguínea causadas por ésteres de colina.  Al contrario, cuando se administra sola su efecto sobre los vasos sanguíneos y la presión no es notable ni constante, como puede esperarse porque casi todos los lechos vasculares carecen probablemente de inervación colinérgica importante y las fibras vasodilatadoras simpáticas colinérgicas para los vasos que irrigan el músculo esquelético no parecen participar mayormente en la regulación normal del tono.

Las cantidades tóxicas por lo general, y las dosis terapéuticas ocasionalmente, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos, especialmente los del área de rubor.  El mecanismo de esta respuesta vascular anómala es desconocido. Puede ser una reacción compesatoria que permite la radiación de calor para equilibrar el aumento de temperatura o bien puede representar a una acción vasodilatadora directa sin relación con el bloqueo colinérgico.

Tracto gastrointestinal
El interés en las acciones de las drogas antimuscarínicas sobre el estómago y el intestino ha llevado a usarlas como antiespasmódicos para desórdenes gastrointestinales y en el tratamiento de la úlcera péptica.

Secreción. La secreción salival es particularmente sensible a la inhibición por agentes antimuscarínicos, que pueden abolir por completo la copiosa secreción acuosa inducida parasimpáticamente.  La boca se seca y se hace difícil tragar y hablar.

La secreción gástrica disminuye de volumen y contenido ácido total, pero esta reducción sólo es notable cuando se administran dosis relativamente grandes a  animales de experimentación.

La butilhioscina tiene poco efecto sobre la secreción de jugo pancréatico, bilis o jugo entérico; estos procesos están en gran parte bajo control hormonal y no vagal.

Motilidad:   Los nervios parasimpáticos inervan casi exclusivamente el control motor nervioso extrínseco del intestino; los impulsos nerviosos simpáticos tienen un papel relativamente pequeño en la regulación fisiológica del tono y la motilidad.  Los nervios parasimpáticos aumentan el tono y la motilidad y relajan los esfínteres favoreciendo así el paso del quimo a través del intestino, pero este último posee un sistema complejo de plexos nerviosos intramurales que son principalmente responsables de la motilidad y los impulsos del SNC solo modifican los efectos de los reflejos intrínsecos.  Las neuronas terminales de los plexos intramurales son colinérgicos, y los efectos de su actividad pueden bloquearse.

La butilhioscina anula o previene el exceso de actividad motora del tracto gastrintestinal inducido por drogas parasimpaticamimétricas .

Glándulas sudoríparas y temperatura.
Pequeñas dosis de butilhioscina inhiben la actividad de las glándulas sudoriparas pese a la vasodilatación que las drogas pueden causar en algunas áreas de la piel.  Esta última se hace seca y caliente; la sudoración puede deprimirse lo bastante para elevar la temperatura corporal, pero sólo después de dosis tóxicas en grado notable.

Absorción.
Ya que la butilhioscina es pobremente absorbida por el tracto gastro-intestinal se recomienda la administración parenteral.

Serralpina Compuesta contiene un analgésico, metamizol (dipirona), merced  a la asociación del componente analgésico central y el espasmolítico se consigue un efecto satisfactorio en los cólicos y en los cuadros dolorosos espasmóticos graves.
 

MECANISMO DE ACCION
Inhibición de la biosíntesis de PG´s fármacos tipo ácido acetilsalicílico.

La dipirona, al igual que los otros derivados de la pirazolona y el resto de los fármacos tipo aspirina ejercen sus acciones terapéuticas mediante un mecanismo inhibitorio de la biosíntesis y la liberación de las PG´s.

A principios de los años 70´s, se demostró que bajas concentraciones del ácido acetilsalicílico inhibían la producción enzimática de PG´s.  Hubo en esa época algunas pruebas de que las PG´s participaban en la patogenia de la inflamación y la fiebre, y ésto reforzó la sugerencia que la inhibición de la biosíntesis de estos autacoides podía explicar gran número de las acciones clínicas del fármaco.

El acido acetilsalicílico y los fármacos de este tipo, impiden la producción de los endoperóxidos de prostaglandinas por la enzima ciclooxigenasa y por tanto de todos los productos de la vía metabólica.  En 1971, se propuso que la inhibición de la síntesis de PG´s explica los efectos terapéuticos y de varios efectos secundarios de la ácido acetisalicílico y otras sustancias antiinflamatorias de tipo no esteroide.  Todos estos compuestos inhiben la síntesis de PG´s y su eficacia terapéutica depende de su capacidad para inhibir la ciclooxigenasa de los ácidos grasos.  Esta inhibición no está limitada a ninguna especie ni tejido en particular.

Antagonismo directo de la dipirona con la hiperalgesia inflamatoria.

En un estudio realizado en 1985 en donde se indujo hiperalgesia y edema por la administración de dipirona inhibió estos efectos en un 94 - 97%, a diferencia de la indometacina cuyo efecto analgésico máximo fué del 62%.En el mismo estudio la dipirona no mostro efecto alguno sobre la hiperalgesia producida por la administración de dibutiral adenosin monofosfato cíclico (Db-CAMP), la cuál fue inhibida por la administración de morfina.

La hipotesis en éste trabajo considera que el dolor resultante de la inflamación se debe a una acción concomitante de dos tipos distintos de estimulación de los receptores. Un tipo activa directamente la salida del Na+ y es responsable de la iniciación de la activación del receptor (estimulación por bradicinina, histamina, mecánica y térmica). El segundo tipo de estimulación no genera actividad del receptor pero facilita su activación. Este segundo tipo de estimulación se debe probablemente a los eventos metabolico producidos en el receptor y se cree que está asociado con un incremento en la concentracion de adenosin monofosfato cíclico y Ca+ . En este contexto la PGE2  y la PGI2 liberadas durante la inflamación pueden actuar en un receptor de membrana activando la adenilato ciclasa y/o promoviendo la salida de Ca+. La dipirona podria estar actuando ya sea inhibiendo la activación del adenilato ciclasia o causando un bloqueo directo de la salida de calcio en el receptor.

Se sabe que la dipirona inhibe la ciclooxigenasa en una concentración plasmática más alta que la obtenida durante la terapia analgésica.  En este estudio los efectos analgésicos fueron observados con dosis terapéuticas (10-20 mg/kg).  Es probable que las dosis necesarias para bloquear la formación de edema inducido experimentalmente (180 mg/kg) inhibieron la sintesis de PG´s.  También se observó que la indometacina no inhibió la hiperalgesia producida por la administración de carragenina.  En contraste con la dipirona que demostró un potente efecto analgésico.  Esto podría indicar que en una hiperalgesia producida por carragenina otras sustancias además de la ciclooxigenasa contribuyen al fenómeno y que la analgesia inducida por dipirona resulta de una acción directa sobre el evento hiperalgésico más que una interferencia con la acción de un mediador específico como la prostaglandina.  Esto concuerda con la capacidad de la dipirona de inhibir los efectos hiperalgésicos inducidos con isoprenalina y cloruro de calcio a diferencia de la indometacina que no afecta la hiperalgesia debida a la administración de PG o isoprenalina.
 

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al metamizol; porfiria intermitente aguda, granulocitopenia, así como tampoco en caso de déficit congénito de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Los pacientes que presentan un hemograma previamente alterado (por ejemplo tratamiento con cistostáticos) solo deben ser tratados con Serralpina compuesta bajo control médico.

En los pacientes con cifras de la presión arterial sistólica por debajo de 100 mm/hg así como en los pacientes con una situación circulatoria inestable (infarto de miocardio, heridas múltiples, shock incipiente) se requiere un establecimiento especialmente riguroso de la indicación.
 

PRECAUCIONES GENERALES:
Se requiere un especial cuidado riguroso en la indicacion a pacientes con cifras bajas de presión arterial (por debejo de 100 mm/hg) y con una situación circulatoria inestable.
 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Dado que el metamizol cruza la placenta, es imprescindible la aplicación de un criterio especialmente cuidadoso  de indicación en el empleo de Serralpina compuesta  durante el embarazo.

No se recomienda durante el embarazo, la lactancia ni por periodos prolongados.
 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Excepcionalmente reacciones anafilácticas u otras manifestacioness alérgicas capaces de afectar la piel, la mucosa, el sistema granulopoyético (leucopenia, agranulocitos) a la circulación (shock).   Dolor epigástrico, náuseas, estomatitis, constipación y diarrea.

Si durante el tratamiento se presentasen síntomas de una agranulocitosis el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Existe el  riesgo de que se presente un cuadro de shock después de Serralpìna compuesta,  aumenta en los pacientes con asma bronquiall, con hipersensibilidad a los analgésicos y antirreumáticos.  En tales casos Serralpina compuesta sólo debe tomarse bajo rigurosas medidas de precaución.

Los cuadros de shock pueden presentarse inmediatamente ó hasta una hora después de la aplicación.  Si se presenta un shock anafiláctico es preciso establecer urgentemente una terapéutica intensiva.

Antídotos:  Administración de adrenalina bajo control del pulso y de la presión arterial (precaución trastornos del ritmo cardiaco) ; antihistamínicos; glucocorticoides (por ejemplo prednisolona hasta 1 gr. I.V.); sustitución volumétrica; respiración artificial.

Aunque muy infrecuentemente se pueden presentar reacciones cutáneas serias que incluso pongan en peligro la vida del paciente, generalmente con participación de las mucomembranas (síndrome de Stevens Johnson y síndrome de Lyell), estas han sido notificadas con medicación que contiene metamizol.  Si tales reacciones llegasen  a ocurrir suspenda al momento.
 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
En el caso de la administración parenteral de Serralpina compuesta es posible que los antidepresivos-tricíclicos, quinidina y amantadina potencíen la acción anticolinérgica de Serralpina compuesta.
 

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Es posible un efecto por parte del derivado pirazolónico sobre la determinación enzimática de la glucemia con el método de la glucosa oxidasa (GOD).
 

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
El problema de nitrosación relacionado con los derivados de la pirazolona ha sido la administración de nitrito y dipirona.  La carcinogenicidad fue atribuída a la formación de dimetilnitrosamina en el estómago y su posterior absorción.

En presencia de nitrio y en solución ácida, el enlace C-N de la amina terciaria se rompe y se forma dimetilnitrosamina.  La dipirona reacciona con el nitrito en el rango de pH de 1 a 5 para formar 4-nitroso-N-metilamino-antipirina, a la que se atribuyen propiedades carcinogénicas.

Estudios realizados en animales acerca de la carcinogenicidad potencial de la dipirona mostraron que después de varios meses de ingerir el fármaco junto con nitrito de sodio, los animales desarrollaron tumores en el hígado y en tejidos adyacentes que condujeron en parte a la hemorragia de la cavidad abdominal, se produjeron también angiosarcomas, hemangioendotelioma en el hígado.
 

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:
Se recomienda tomar de 1 a 2 grageas cada 8 horas.
A los niños menores de 1 año no debe administrárseles Serralpina compuesta; en ellos se recomienda espasmolítico puro.
 

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL. MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
Síntomas: Mareos, náuseas, vómitos, dolores gastrointestinales, cuadro de excitación, convulsiones, espasmos clónicos, shock, coma, parálisis respiratoria, lesiones hepáticas y renales, retención de sodio y líquido con edema pulmonar en los cardiópatas, reacciones alérgicas y anafilácticas, leucopenias, trombocitopenias, agranulocitosis y anemias aplásicas.

Tratamiento: Los síntomas de una sobredosificación responden a los parasimpaticomiméticos.  En los enfermos con glaucoma, úsese pilocarpina local.  cateterismo en caso de retención de orina.  Tratar primero las convulsiones, diacepam (10-20 mg I.V./I.M.).

Control intensivo de las funciones vitales.  En caso de hipovolemia, normalización del volúmen hemático circulante con plasma, sustitutos del plasma, soluciones de electrolitos o soluciones de glucosa según el caso.  Acelerar la eliminación mediante diuresis forzada o diálisis (el metamizol es dializable).

En la agranulocitosis, dosis altas de penicilina; antibióticos de amplio espectro, corticosteroides, transfusiones de sangre o de plaquetas, gammaglobulina.

Shock anafiláctico: Ver en la Sección Reacciones secundarias y adversas.
 

PRESENTACIONES
Caja con 36 grageas
Caja con 10 grageas
Caja con 100,  grageas
 

ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30*C y en lugar seco.
 

LEYENDAS DE PROTECCION
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños:
Su venta requiere receta médica.
 

HECHO EN MEXICO POR:
SERRAL, S.A. DE C.V.
Adolfo Prieto No. 1009
Col. del Valle
  03100 México, D.F.
 

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